Fletcher-Factor Deficiency

Wenker O, Yawn D, Lawrie G: Fletcher-Factor Deficiency in Cardiac Anesthesia. The Internet Journal of Anesthesiology 1997; Vol1N4: http://www.ispu b.com/journals/IJA/Vol1N4/fletcher.htm ; Published October 1, 1997; Last Updated October 1, 1997.

La deficiencia del factor-Fletcher (Fletcher-trait) fue descrito por primera vez por Hathaway y colaboradores en 1965 ¹. Este defecto asintomático de la coagulación se caracteriza por un tiempo parcial de tromboplastina (APTT ) alargado, tiempo de protrombina (PT) y tiempo de hemorragia normales. En 1973 y 1974 otros autores identificaron al ac tor-Fletcher como prekalicreína plasmática ^{2 3}. Es una alteración de la coagulación muy rara y clínicamente no-significativa.⁴. Describimos por primera vez el manejo de la anticoagulación en un paciente con deficiencia de factor-Fletcher bajo circulación extracorpórea para cirugía de bypass aortocoronario.

Ingresó en nuestro hospital una mujer blanca, de 64 años con dolor precordial severo con irradiación a cuello y hombro izquierdo. En su historia clínica refierehipertensión arterial y enfermedad de arterias coronarias con infarto de miocardio previo. Además tenía historia de úlcera péptica, hemorragia digestiva, cuadro de isquemia transitoria cerebral y síncope en el pasado. Las enzimas cardíacas no evidenciaron infarto agudo de miocardio. La paciente fue diagnosticada de enfermedad isquémica coronaria severa, hipertensión , angor progresivo y aneurisma de aorta abdominal. El cateterismo cardíaco izquierdo mostró estenosis del 70-80% de la porción media de la arteria descendente anterior (LAD), estenosis del 70% de la obtusa marginal (OM) y del 80% en la porción proximal de la arteria circunfleja (RCX).

La fracción de eyección (EF) medida por ecocardiografía era del 35-40%. Tenía una hipoquinesia global del ventrículo izquierdo. Se decidió la cirugía de bypass coronario.

Durante la evaluación preanestésica ella reveló tener una deficiencia del factor-Fletcher. Los tiempos de protrombina (PT=11.3 seg) y el tiempo parcial de tromboplastina (APTT=27 seg) eran normales. Ella negó haber tenido alteraciones hemorrágicas significativas. Se decidió monitorizar la heparinización para la circulación extracorpórea con el protamine-titration-test (Hepcon HMS, Medtronic, Hemotec Inc) en vez del tiempo de coagulación activado (ACT) que se usa rutinariamente.

Después de la inducción de la anestesia se tomó una muestra de sangre para el nivel basal de heparina y un ACT. El celite-based ACT (Hemochron 801, International Technidyne Corporation, Edison, NJ) mostró un ACT de 320 seg., el Hepcon-test un nivel basal de heparina de 0 mg/kg y el kaolin-based ACT un ACT basal de 449 seg. A continuación se heparinizó a la paciente con 240 mg (4 mg/kg) de heparina antes de conectarla a la circulación extracorpórea. Luego se midió un nivel de heparina de 3 mg/kg, un celite-based ACT de 648 sec. y un kaolin-based ACT de >1000 sec. En este momento no se midió el Celite-based ACT. Se agregaron 50 mg de heparina a la bomba de circulación extracorpórea (CPB). El cirujano encontró al exponer el campo un aneurisma de aorta ascendente que se había rasgado ligeramente durante la administración de la solución cardioplégica después del clampaje aórtico. Decidió reemplazar la porción proximal de la aorta ascendente. 30 minutos más tarde obtuvimos unos valores de heparina de 3 mg/kg y un kaolin-based ACT of >1000 sec. Se agregaron 50 mg adicionales a la bomba. Después de 30 minutos el nivel de heparina era de 2.5 mg/kg, el celite ACT de 528 seg. y el kaolin ACT >1000 seg. Se agregaron 50 mg más a la bomba. Después de otros 25 minutos el nivel de heparina era de 2.5 mg/kg y el kaolin ACT > 1000 seg. No se midió en este momento el Celite-based ACT. Durante este tiempo se realizó la reparación del aneurisma y 3 injertos coronarios. Luego la paciente fue separada de la circulación extracorpórea. La heparina fue revertida con 240 mg de protamina. La paciente recibió una transfusión de 3 unidades de plasma fresco (FFP) y 10 unidades de plaquetas. 5 minutos después de terminada la infusión de protamina el nivel de heparina era de 0 mg/kg, el celite ACT era de 138 seg.y el kaolin ACT de150 seg..

Tabla 1: Monitorización de la anticoagulación durante la circulación extracorpórea

Tiempo	Basal	3 min después de la administración de 240 mg Heparin	30 min después de la dosis inicial de heparina (otros 50 mg heparina agregados)
ACT Celite	320 seg.	648 seg.	no medido
ACT Kaolin	449 seg.	> 1000 seg.	> 1000 seg.
Nivel heparina	0 mg/kg	3 mg/kg	3 mg/kg

Tiempo	60 min después de la dosisinicial de heparina (otros 50 mg de heparina añadida)	85 min después de la dosis inicial de heparina (otros 50 mg de heparina añadidos)	120 min después de la dosis inicial de heparina(5 min después de la administración de 240 mg protamine y 2 U FFP)
ACT Celite	528 seg.	no medido	138 seg.
ACT Kaolin	> 1000 seg.	> 1000 seg.	150 seg.
Nivel-heparina	2.5 mg/kg	2.5 mg/kg	0 mg/kg

La paciente recibió una transfusión total de 8 unidades del recuperador de sangre (cell-saver), 10 unidades de concentrado de hematíes, 3 unidades de plasma fresco y 10 unidades de plaquetas. El perfil de coagulación mostraba un tiempo de protrombina de 15.2 seg., un tiempo parcial de tromboplastina de 39 seg., fibrinógeno de 130 mg/dl, plaquetas de 98 K/UL, y hemoglobina de 11.9 g/dl y un hematocrito de 33.9%. La paciente fue trasladada a la UCI sin complicaciones.

La kalicreína plasmática (factor-Fletcher) es una proteinasa sérica hepática presente en el plasma normal. Juega un papel de importancia en la fase temprana de la coagulación sanguínea. La deficiencia del factor-Fletcher (Fletcher trait = FT) es producida por una alteración genética, descrita por primera vez en Kentucky¹. Beaubien y colaboradores describieron en 1991 la estructura genética y la localización cromosómica de la kalicreína plasmática en ratas⁵. Saito y colaboradores ⁶ describieron la heterogenicidad del FT y postularon que esta anormalidad de la coagulación puede ser causada a la deficiencia de prekalicreína normal o a la presencia de una prekalicreína no-funcionante. La globulina-T prekalicreína así como las proteínas estructuralmente y funcionalmente relacionadas como el kininogen y factor Hageman (factor XII) están involucradas en la fase temprana de contacto de la cascada de coagulación intrínseca^{7 8}. También está relacionada con la activación de los fibrinolíticos, kinin y sistema del complemento⁹.

Los pacientes con FT no tienen alteraciones hemorrágicas significativas clínicamente^{1 2}. Algunos autores han sugerido que los pacientes con FT tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedades tromboembólicas debido al defecto en la fibrinolisis^{9 10 11 12}. El diagnóstico se realiza al obtener un tiempo parcial de tromboplastina activado alargado (APTT) en presencia de un tiempo de protrombina (PT) y tiempo de hemorragia normales. Abildgaard y colaboradores utilizando diferentes tiempos de incubación determinaron la sensibilidad relativa de varios reagentes APTT en las deficiencias de prekalicreínas plasmáticas.¹³

Los reagentes conteniendo celite o kaolin eran sensibles la FT, mientras que los reagentes con ácido ellágico no detectaban la anormalidad.

Prolongando los tiempos de incubación con los reagentes que contenían celite o kaolin se obtenía unos APPT normales en pacientes con FT, pero no corregía los tiempos de coagulación anormales en las deficiencias de factores VIII, IX, XI o XII. El estudio de coagulación de rutina realizado preoperatoriamente en nuestra paciente mostraba valores normales de APTT y PT. El FT fue descubierto a través de la historia clínica y haciendo un interrogatorio sobre cualquier posible episodio hemorrágico en la familia.

La heparinización en los pacientes bajo circulación extracorpórea es obligatoria para evitar la formación de coágulos en la bomba de perfusión. El manejo de la coagulación durante la circulación extracorpórea se realiza de manera rutinaria con la ayuda del tiempo de coagulación activado ACT. El ACT se puede obtener con facilidad a la cabecera del paciente en el quirófano. El impacto del déficit de factor Fletcher en plasma sobre los ACT basados en celite o kaolin no ha sido descrito previamente. Los valores basales elevados causados por la ausencia de prekalicrein podrían indicar un problema de coagulación o una sobrestimación de la anticoagulación y por lo tanto derivar en una sobredosificación de heparina con posible producción de coágulos (letal) durante la circulación extracorpórea. Previniendo los problemas que posiblemente tendríamos con las medidas de ACT decidimos usar para control de la heparinización el HPT para mantener niveles de heparina adecuados durante la circulación extracorpórea. Sin embargo, uno debe ser consciente de las limitaciones del HPT. La monitorización de la concentración de heparina no refleja la respuesta de la heparina y por lo tanto puede no detectar casos de resistencia a la heparina. El nivel de heparina en el HPT refleja la heparina total circulante en vez de la heparina funcional (heparina unida a la antitrombina III).

Un test alternativo para monitorizar la anticoagulación con heparina en pacientes con FT sería el tiempo de trombina a alta-dosis (HiTT), actualmente no disponible en nuestra institución. En vez de medir la vía de coagulación intrínseca el HiTT mide el paso final de la cascada de la coagulación, independientemente de la activación por contavto del factor XII. El HiTT ofrece información sobre la heparina funcional circulante y la respuesta a la heparina en un solo test. No es afectado por la deficiencia plasmática de prekalicreína.

A pesar del APTT normal, el ACT basado en celite y el ACT basado en kaolin eran de 320 y 449 seg. respectivamente (normal 80-150 seg.) Los valores de ACT falsamente elevados pueden derivar en una sobreestimación de la heparinización y por lo tanto producirse una letal formación de coágulos durante la circulación extracorpórea. Esta es una complicación muy temida en aquellos casos en que durante el CPB se usa aprotinina en combinación con ACT basado en celite en vez del ACT basado en kaolin^{14 15}. En nuestro caso, el ACT basado en kaolin era significativamente mayor que el ACT basado en celite. Este fenómeno puede ser causado por mayor absorción por el kaolin de la prekalicreína deficiente u otros factores que actúan en fases tempranas de la activación de la vía intrínseca de la cascada de la coagulación. Los ACT normales (celite-ACT 138 seg. y kaolin ACT 150 seg.) después de revertir la heparina con protamina y transfundir plasma fresco sugieren que los niveles de de prekalicreína existentes ensolo 1 ó 2 unidades de plasma fresco son suficientes para corregir la anormalidad en pacientes con FT.

1. Hataway WE, Belhasen LP, Hathaway HS: Evidence for a new plasma thromboplastin factor: I. case report, coagulation studies and physiochemical properties. Blood 1965; 26: 521-532. (Volver al Texto)

2. Wuepper KD: Prekallikrein deficiency in man. J Exp Med 1973; 138: 1345-1355. (Volver al Texto)

3. Weiss AS, Gallin JI, Kaplan AP: Fletcher factor deficiency; a diminished rate of Hageman factor activation caused by absence of prekallikrein with abnormalities of coagulation, fibrinolysis, chemotactic activity, and kinin generation. J Clin Invest 1974; 53: 622-633. (Volver al Texto)

4. Saito H, Ratnoff OD, Donaldson VH: Defective activation of clotting, fibrinolytic, and permeability- enhancing systems in human Fletcher trait plasma. Circ Res 1974; 34: 641-651. (Volver al Texto)

5. Beaubien G, Rosinski-Chupin I, Mattei MG, Mbibay M, Chretien M, Seidah NG: Gene structure and chromosomal localization of plasma kallikrein. Biochemistry 1991; 30: 1628-1635. (Volver al Texto)

6. Saito H, Goodnough LT, Soria J, Soria C, Aznar J, Espana F: Heterogeneity of human prekallikrein deficiency (Fletcher trait). New Engl J Med 1981; 305: 910-914. (Volver al Texto)

7. Mannhalter CH: Biochemical and functional properties of factor XI and prekallikrein. Semin Thromb Hemost 1987; 13: 25-35. (Volver al Texto)

8. Vennerod AM, Laake K: Prekallikrein and plasminogen proactivator: absence of plasminogen proactivator in Fletcher factor deficient plasma. Thromb Res 1976; 8: 519-522. (Volver al Texto)

9. Currimbhoy Z, Vinciguerra V, Palakavongs P, Kulansky P, Degnan TJ: Fletcher factor deficiency and myocardial infarction. Am J Clin Pathol 1976; 65: 970-974. (Volver al Texto)

10. Hess DC, Krauss JS, Rardin D: Stroke in a young adult with Fletcher trait. South Med J 1991; 84: 507-508. (Volver al Texto)

11. Kabasawa H, Ojika K, Kamiya T, Matsubara M, Yamamoto M, Ookubo I: A case of cerebral infarction with circulating anticoagulant to Fletcher factor. Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 1991; 31: 451-453. (Volver al Texto)

12. Harris MG, Exner T, Rickard KA: Multiple cerebral thromboses in Fletcher factor (prekallikrein) deficiency: a case report. Am J Hematol 1989; 19: 387-393. (Volver al Texto)

13. Abildgaard CF, Harrison J: Fletcher factor deficiency: family study and detection. Blood 1974; 43: 641-644. (Volver al Texto)