HERENCIA NO MENDELIANA
Generalidades
Herencia Mitocondrial
Imprinting
Herencia en caracteres complejos
       Análisis genético en caracteres complejos
Bibliografía (básica)
Generalidades
  • "Cajón de sastre": Aquellas situaciones en que los caracteres no segregan en las familias según los patrones de herencia que hemos estudiado.
  • Tipos:
    1. Mitocondrial.
    2. "Imprinting".
    3. Compleja: Herencia poligénica, multigénica, multifactorial.
    4. Otros (mosaicismo somático, Disomía uniparental, ....).
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H. Mitocondrial

  • DNA de doble cadena y circular; 16.569 pares de nucleótidos.
  • Codifica su propio RNA de transferencia (22), 2 RNA ribosomales y 13 proteínas implicadas en las reacciones de fosforilación oxidativa (obtención de ATP).
  • Herencia matrilineal :
    1. Toda la descendencia (varones y mujeres) de una mujer afectada, estará afectada.
    2. Los varones no transmiten la enfermedad a la descendencia.
  • Heteroplasmia à Variabilidad en la expresión de las enfermedades mitocondriales: cada célula contiene una población de moléculas de DNAmt; una célula puede albergar algunas moléculas con una mutación en el DNAmt y otras sin la mutación.
  • Órganos y tejidos con mayores requerimientos de ATP serán los que se vean más gravemente afectados.
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Imprinting

  • Contribución diferencial de los genes paternos y maternos a la descendencia.
  • Metilación diferencial de genes paternos y maternos durante la gametogénesis.
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H. caracteres complejos

  • Naturaleza de los rasgos complejos:
    1. Heterogeneidad de los genotipos: Dificultad de diferenciar entre personas con el mismo fenotipo o la misma anomalía, pero que está generada por mutaciones únicas en distintos genes (heterogeneidad de locus). Ej.: Psicosis maniaco-depresiva à En algunas familias hay un gen principal localizado en el cromosoma 11 que predispone a la enfermedad; en otras familias el gen principal se localiza en el cromosoma X, y en otras familias el gen principal no está localizado.
    2. Segregación mendeliana de alelos en varios loci: efectos combinados de múltiples genes.
      1. Poligénicos (multigénicos) – segregación muchos genes à Fenotipo.
      2. Multifactoriales – muchos genes + efectos ambientales à Fenotipo.
  • Tipos de caracteres complejos:
    1. De variación contínua: el fenotipo del rasgo complejo se mide cuantitativamente, y puede tomar cualquier valor en una escala (o una porción limitada de una escala). Ej.: Estatura, peso, etc.

    2. La distribución fenotípica suele tener una distribución llamada distribución normal o de campana de Gauss.
    3. De variación discreta o discontínua: Los individuos se pueden presentar dos fenotipos claros, sanos o enfermos (con el carácter o sin el carácter). No confundirlos con los caracteres mendelianos en sentido estricto.
Modelo del umbral – distribución de predisposición. Puede haber diferncias sexuales en el umbral de predisposición

Modelo umbral



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Análisis genético en caracteres complejos

    1. Planteamiento clásico:
      • Correlaciones entre parientes de diferente grado.
        • Valores teóricos (Fisher, 1918) de acuerdo con la hipótesis de caracteres poligénicos y genes aditivos.
        • Las desviaciones respecto a los valores esperados pueden indicar la existencia de un factor ambiental que está implicado en mayor o menor medida en la expresión fenotípica del carácter complejo.
      • Coeficiente de heredabilidad : mide en qué grado las diferencias fenotípicas entre individuos de una población se deben sólo a diferencias genéticas (h2=1), sólo a diferencias ambientales (h2=0), o a diferencias genéticas y ambientales (1>h2>0).
Para el estudio de los coeficientes de heredabilidad en el hombre, son especialmente útiles los gemelos.
    1. Planteamiento más actual:
      • Método del locus del Rasgo Cuantitativo (Quantitative Trait Loci – QTL).
        1. Trabajar con un modelo de laboratorio (ratones, habitualmente) que manifieste de la manera más fiel posible el fenotipo humano (enfermedad, por ej.) en el que se está interesado.
        2. Forzar cruzamientos que permitan obtener descendencias en las que se puedan realizar estudios de ligamiento entre la enfermedad y un marcador (o marcadores) polimórficos de ADN (secuencias minisatélites, por ejemplo).
        3. Establecido el ligamiento, aislar y clonar el gen funcional parcialmente responsable del fenotipo de interés.
        4. Una vez clonado el gen funcional en el organismo de laboratorio, puede utilizarse como sonda para rastrear el genoma humano y buscar un gen con suficiente homología. (Esto puede hacerse porque muchos genes de organismos de diferentes especies apenas varían –están conservados- ).
Ejemplo: Diabetes tipo 1 –juvenil- (17 loci en 7 cromosomas).

Problemas con QTL:

      1. Existencia de modelos experimentales adecuados.
      2. No se puede valorar el patrón de interacciones entre loci.
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Bibliografia

Jorde,L.B. et al. (2000).- Genética médica. Cap., 4, 5 y12.

Nussbaum, RL, McInnes, R R. and Williard, H.F. (2004). Genética en Medicina. Cáp 5 y 15
 

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