MACROMOLÉCULAS.

Tipos de macromoléculas

Estructura de macromoléculas

Valores medios

Termodinámica de disoluciones de macromoléculas (2º coeficiente del virial)

Presión osmótica

Sedimentación

Viscosidad

 

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Tipos de macromoléculas        inicio

Las macromoléculas son substancias cuyas moléculas poseen una elevada masa molecular, y están constituidas por la repetición de algún tipo de subunidad estructural. Pueden ser lineales o ramificadas.

 

Para una Introducción sobre Macromoléculas, ver:

-FISICOQUÍMICA (4ª Edición en castellano) Ira N. Levine (1996) McGraw-Hill. Páginas 934-935

-QUÍMICA FÍSICA Díaz Peña y Roig. Alhambra. Páginas 1351-1353.

 

Tradicionalmente, las macromoléculas se clasifican en síntéticas (polímeros sintéticos), y naturales. Las primeras se pueden clasificar en lineales ó ramificadas. Una buena descripción de los distintos tipos de polímeros sintéticos, con un buen número de ejemplos se puede encontrar en:

 

-QUÍMICA FÍSICA Díaz Peña y Roig. Alhambra. Páginas 1353-1357.

 

También se pueden encontrar ejemplos, incluyendo algunos polielectrolitos y polímeros inorgánicos como polifosfatos, polisilicatos, y siliconas en:

-PHYSICAL CHEMISTRY OF MACROMOLECULES. Charles Tanford (1961) Wiley and Sons. Páginas 2-6, 13

 

Las macromoléculas naturales son las proteínas, los ácidos nucleicos, y los polisacáridos. Cualquier libro de texto moderno de Bioquímica se puede consultar para familiarizarse con las características estructurales de estas macromoléculas. Por ejemplo

 

-BIOQUÍMICA (2ª Edición) Mathews y Van Holde (1998) McGraw Hill. Páginas 95-96, 104-109, 179-202, 329-330.

 

          

 

Estructura de macromoléculas          inicio

 

Como se ha mencionado antes, las macromoléculas están constituidas por la repetición de algún tipo de subunidad estructural. Tradicionalmente se habla de cuatro niveles de estructura en una macromolécula:

 

La estrctura primaria: es la secuencia de subunidades ( ó monómeros ) que la forman.

La estructura secundaria: hace referencia a la configuración que adquiere la cadena principal de la macromolécula. Los ejemplos más característicos se encuentran en proteínas y ácidos nucleicos, por ejemplo la estructura de a-hélice que adoptan muchas cadenas polipeptídicas, las láminas b, ó el plegamiento practicamente aleatorio al que se hace referencia con el término ovillo al azar, “random-coil”, ó polímero flexible.

La estructura terciaria es el plegamiento general que adquiere la macromolécula en el espacio.

La estructura cuaternaria hace referencia a la posible asociación de más de una molécula del polímero para formar agregados oligoméricos (dímeros, octámeros, etc.).

 

Los métodos experimentales utilizados en la determinación estructural de macromoléculas no son diferentes de los que se usan en la determinación estructural de moléculas “pequeñas”, y su descripción queda fuera del alcance de esta asignatura: Todos los métodos espectroscópicos, incluyendo el Infrarrojo, UV-visible, dicroismo circular, fluorescencia, resonancia de spín electrónico, y la resonancia magnética nuclear se vienen utilizando desde hace décadas en la elucidación de la estructura de macromoléculas. Especialmente importante ha sido, y lo es actualmente la difracción de Rayos X, y en los últimos años ha adquirido especial relevancia la resonancia magnética nuclear, y los métodos derivados de la microscopía electrónica, de efecto túnel, y de fuerzas.

 

A modo de resumen muy general, podemos decir que desde un punto de vista estructural existen dos tipos de macromoléculas: Aquellas que en disolución no adoptan una conformación definida, y que en estado sólido forman sólidos amorfos, ó sólo parcialmente cristalinos; y aquellas que adoptan configuraciones concretas (a-hélices, láminas b, etc.,), perfectamente definidas, y consecuencia de fuerzas intramoleculares específicas. Al primer tipo pertenecen la mayor parte de los polímeros sintéticos, mientras que las macromoléculas naturales en estado nativa suelen pertenecer al segundo. Una característica de estas últimas es que son susceptibles de desnaturalización en el laboratorio, convirtiéndose generalmente en macromoléculas del primer tipo, carentes de estructura definida.

 

En lo que se refiere a los pesos moleculares, los polímeros sintéticos son generalmente polidispersos, mientras que en el caso de macromoléculas naturales existen las monodispersas como las proteínas, y polidispersas como los ácidos nucleicos y polisacáridos.

 

Valores medios                     inicio

La polidispersidad, y la ausencia en muchas ocasiones de estructuras tridimensionales bien definidas obligan a introducir en el estudio de macromoléculas parámetros de carácter estadístico como son las  masas moleculares medias, y otros parámetros relacionados con la forma y el tamaño.

 

Masa molecular promedio en número: <Mn> = S Ni Mi / S Ni = S Xi Mi

Ni = número de moles ó moléculas con masa molecular Mi

Xi = fracción molar de especies con masa molecular Mi

 

Masa molecular promedio en peso: <Mw> = S gi Mi /  S gi = S wi Mi

gi = masa de material con masa molecular Mi

wi = fracción en peso de especies con masa molecular Mi

 

Resulta fácil comprobar que <Mw> = S Ni Mi2 / S Ni Mi (basta con tener en cuenta que gi = Mi Ni / NA, donde NA es el número de Avogadro)

 

Existe otro promedio, el promedio viscoso, relacionado con las medidas de viscosidad.

 

El cociente <Mw> / <Mn> se conoce como índice de heterogeneidad ó polidispersidad. Resulta fácil comprobar que este índice será igual a 1 cuando la muestra sea monodispersa.

 

Bibliografía:

-QUÍMICA FÍSICA Díaz Peña y Roig. Alhambra. Páginas 1366-1367.

-PHYSICAL CHEMISTRY, (6ª Edición en inglés) P.W. Atkins (1998) Oxford University Press, pp 680-682.

-PHYSICAL CHEMISTRY OF MACROMOLECULES. Charles Tanford (1961) Wiley and Sons. Páginas 145-150.

-FISICOQUÍMICA (4ª Edición en castellano) Ira N. Levine (1996) McGraw-Hill. Página 346 y 529.

 

 

Una magnífica descripción en profundidad de los parámetros moleculares medios relacionados con la forma y el tamaño: "random coil", distancia extremo-extremo y radio de giro medio, se puede encontrar en:

-PHYSICAL CHEMISTRY OF MACROMOLECULES. Charles Tanford (1961) Wiley and Sons. Páginas 139-179.

 

Lo que sigue es un breve guión extraido de esta última referencia:

 

Para el caso de polímeros sintéticos y macromoléculas naturales desnaturalizadas, consistentes en general en moléculas carentes de estructura específica, se puede decir que las fuerzas intramoleculares son muy débiles. Como consecuencia existirán muchas configuraciones (ó conformaciones) posibles para la molécula, que posean la misma energía, y que por consiguiente son igualmente probables. La situación se presta a definir parámetros relativos al tamaño y estructura, de carácter estadístico: distancia media extremo-extremo, y radio de giro medio

 


Estas magnitudes se pueden calcular teoricamente para un modelo teórico: el “random coil” ó cadena aleatoria, también denominado ovillo estadístico. El modelo se construye teóricamente utilizando “monómeros” teóricos, o eslabones de la cadena, que podrían ser de una longitud equivalente al enlace, ó molécula que se repite para construir la macromolécula. Cada eslabón se une al anterior adoptando una orientación al azar, salvo por las restricciones impuestas por los enlaces químicos. El resultado final es un ovillo aleatorio, ó “random coil

 


La distancia media extremo-extremo  se define como la raiz cuadrada de la media de los cuadrados de las distancias extremo-extremo (marcada en la figura con una linea discontinua para una configuración particular): <h> = ( <h2> ) 1/2

El radio de giro medio = RG = ( <R2> )1/2, siendo R = S mi ri2 / Smi, donde mi es cada elemento de masa separado a una distancia ri del centro de masas de la molécula.

 

Los resultados teóricos del tratamiento estadístico del “random coil” resultan en fórmulas que nos dan la distancia media extremo-extremo y el radio de giro medio. Para la distancia se obtiene <h> = cte Ma. Donde cte es una constante que depende de la longitud del “monómero” utilizado en la construcción teórica, de los ángulos de enlace que se hallan permitido, y del tipo de interacciones que existan con el disolvente, y a es una constante que oscila entre 0.6 y 1, dependiendo de la “flexibilidad” admitida para el polímero. Ambas constante se pueden medir experimentalmente, sobre todo a partir de medidas de viscosidad, de forma que se pueden contrastar siempre los resultados teóricos con las medidas experimentales. Una fórmula explicita relaciona la distancia media extremo-extremo y el radio de giro medio: RG = <h2> / 6.

 

 

 

Termodinámica de disoluciones de macromoléculas         inicio

 

Cuando se mezclan dos líquidos el volumen final no es, en general, igual a la suma de los volúmenes de los líquidos componentes. Unas veces observamos contracción de volumen, y otras aumento. Si seguimos observando llegaremos también a concluir que el aumento ó disminución de volumen de mezcla es función de la composición final de la misma. Este tipo de observaciones permite llegar a la generalización siguiente: el volumen molar (ó el específico) de cualquier substancia es función de la composición ("composición" aquí debe entenderse en su doble sentido: los componentes que acompañan a la substancia, y su concentración). Este volumen molar cuyo valor resulta ser función de la composición es lo que llamamos volumen molar parcial. Por ejemplo, el volumen molar del agua pura es 18 cm3 / mol, pero en una mezcla con etanol al 60% en peso de agua, el valor del volumen molar parcial es 17.6 cm3 / mol, y si cambiásemos la composición, el valor de este volumen molar parcial cambiaría también

 

Lo dicho arriba para el volumen se puede extender a cualquier propiedad extensiva. Un caso particularmente interesante para los químicos es la energía libre de Gibss, G. La energía libre molar parcial de cualquier substancia i -lo que se conoce como potencial químico, mi- tiene el mismo tipo de comportamiento que el volumen. Es decir, el valor de mi de cualquier substancia es función de la composición. Estas observaciones conducen a que tenga un sentido práctico las definición de propiedad molar parcial como:

Xi = ( d X / dni )p,T,nj

la variación de la propiedad X con el número de moles de i, manteniendo constante las demás propiedades que puedan afectar a la definición del sistema: dos propiedades intensivas como p y T y la composición, nj, que no afecta a i.

 

 Considerando que una reacción química en un tubo de ensayo, a p y T constantes, se puede considerar como un cambio de composición de un sistema en el sentido de disminuir su contenido de energía libre, sería muy útil disponer de una fórmula que nos diese esa dependencia de mi  con la composición, de forma explícita. El problema es que la Termodinámica no suministra esa fórmula, y la solución es que nos la inventamos.

 

La fórmula que nos inventamos define un modelo físico: la disolución ideal. Decimos que una disolución es ideal cuando el potencial químico, mi , de cada uno de los componentes viene dado por:

mi =miº + RT Ln xi                     [1]

En esta expresión miº es una constante independiente de la composición, y por tanto, en una disolución ideal, el potencial químico de cada componente es una función lineal [1] del logaritmo de su fracción molar, xi .

 

A partir de esta definición es fácil demostrar que en una disolución ideal los volúmenes molares parciales y las entalpías molares parciales son iguales a sus respectivos valores molares. Dicho con otras palabras, en una disolución ideal no hay volumen de mezcla, ni tampoco calor de mezcla. Por ejemplo, si el agua y el etanol formasen una disolución ideal, el volumen molar del agua sería siempre 18 cm3 / mol, independientemente de la cantidad de etanol que le añadiésemos.

 

Existen muy pocas disoluciones cuyo comportamiento se ajuste a la definición [1]. Sin embargo, existen muchas disoluciones muy diluidas en todos los componentes, menos uno -al que se denomina generalmente disolvente-, que sí cumplen dicha ecuación de forma bastante aproximada. Son las disoluciones diluidas ideales. En estas disoluciones los volúmenes molares parciales y las entalpías molares parciales son diferentes en general, de los respectivos valores molares. Sin embargo lo que si se cumple en estas disoluciones es que los valores de volumen y entalpía molar parcial son independientes de la concentración en el mismo intervalo de disolución diluida en el que se cumple la ecuación [1].

 

Para este tipo de disoluciones se usa a veces el siguiente tratamiento del potencial químico:

 

Considerando al disolvente con el subíndice 1, y una disolución con un solo soluto con fracción molar x2, para simplificar las expresiones:

m1 = mi º + RT Ln x1 = m1 + RT Ln (1- x2)

y teniendo en cuenta que la disolución es diluida, y por tanto x2 tiende a cero, podemos desarrollar el logaritmo en serie:

m1 - m1º =  RT Ln ( 1- x2 ) = -RT (x2 + 1/2 x22 + … ) 

Esta última exprsión se puede transformar cambiando la fracción molar por la molaridad como forma de expresar la concentración del soluto 2. Para hacerlo, hay que hacer un par de aproximaciones, a saber: el volumen de la disolución es igual al volumen contribuido por el disolvente, y el número de moles totales es igual al número de moles del disolvente. Bajo estas dos aproximaciones, la fracción molar resulta proporcional a la concentración en molar, C2, o en masa por unidad de volumen, c2:

x2 @  C21 = c21 / M2   

Finalmente, la substitución en el desarrollo en serie nos suministra:

m1 - m1º   =  - RT Vº1 ( c2 / M2 + 1/2 Vº1 c22 / M22 + … )        [2]

Esta última ecuación nos define -de forma aproximada- una disolución diluida ideal, en términos del potencial químico del disolvente, y la concentración del soluto, c2. Resulta particularmente útil en el caso de macromoléculas debido a que el alto peso molecular de las mismas contribuye a que sus disoluciones sean diluidas.

 

El tratamiento de las diversas formas de expresar la concentración, y su relación entre ellas se puede encontrar en:

 

-PHYSICAL CHEMISTRY OF MACROMOLECULES. Charles Tanford (1961) Wiley and Sons. Página 186.

-QUÍMICA FÍSICA Díaz Peña y Roig. Alhambra. Páginas 857-859

 

 

Las disoluciones reales se estudian de dos formas generales: introduciendo un número, g2, que multiplicado por x2,  transforme la ecuación [1] de forma que se adapte a la disolución real. Estos números se conocen como coeficientes de actividad; la otra forma es utilizar una ecuación del virial, en la que el potencial químico del disolvente se expresa como un desarrollo en serie de la concentración del soluto, expresada en masa por unidad de volumen:

m1 - m1º   =  - RT Vº1 c2 (1 / M2+ B c2 + C c22 … )

Los  coeficientes B, C, etc se conocen como segundo, tercer coeficiente del virial, etc. La comparación con [2] lleva a que en una disolución ideal, B =  1/2 Vº1 / M22. [3]

 

El valor del segundo coeficiente del virial en una disolución ideal se puede obtener a partir de la expresión anterior, conociendo el volumen molar del disolvente y la masa molecular del soluto. Las elevadas masas moleculares de macromoléculas, junto con el hecho de que aparecen elevadas al cuadrado permiten predecir que el valor de B en una disolución ideal de macromoléculas debe ser muy pequeño. Por ejemplo, para una macromolécula de M2 = 105 en disolución acuosa el valor de B sería:

 B = 1/2 0.018 / 1010  = 9 10-13  l mol g-2

 

A continuación veremos algunas técnicas que suministran valores de las masas moleculares y del segundo coeficiente del virial de macromoléculas.

 

 

Presión Osmótica        inicio

 

Supongamos que una disolución de una macromolécula se separa físicamente del disolvente mediante una membrana semipermeable -una membrana cuyos poros permiten el paso de pequeñas moléculas de disolvente, pero no el de las más grandes moléculas del soluto macromolecular-. De acuerdo con la ecuación [1] el potencial químico del disolvente será menor en la disolución que en la fase donde se encuentra puro. El resultado es que el disolvente tiende a pasar de la fase donde está puro a la disolución.

 

El proceso no debería acabar nunca puesto que el potencial químico del disolvente siempre será menor en la fase de la disolución. Sin embargo este trasvase de disolvente acabará produciendo un aumento de presión en la fase de la disolución, y teniendo en cuenta la relación:

(dm1 / dp)T = V1

al aumentar la presión se produce un aumento del potencial químico del disolvente (ya que V1, el volumen molar del mismo, es siempre una magnitud positiva). La presión osmótica de una disolución es el exceso de presión que se ha de ejercer en la disolución con respecto al disolvente, para, aumentando el potencial químico del mismo, contrarestar la disminución provocada por el soluto y que es la causa del paso del disolvente de la fase pura a la fase disolución.

 

Un tratamiento teórico correcto se puede encontrar en:

 

-BIOQUÍMICA FÍSICA. K.E. van Holde (1979) Exedra Páginas 46-52.

-PRINCIPLES OF PHYSICAL BIOCHEMISTRY K.E. van Holde, W.C. Johnson, and P.S. Ho (1998) Prentice Hall. Páginas 540-543

 

La presión osmótica de una disolución de macromoléculas viene dada por:

 

                          P / c2 = RT / M2 + BRTc2 + ...                                                 

En esta expresión P es la presión osmótica en atm, c2 es la concentración de macromolécula en mg/ml, R es la constante de los gases en atm.litro mol-1 K-1, y B es el segundo coeficiente del virial en litro mol g-2. Una representación gráfica de P / c2 frente a c2 nos debe dar una recta, si la disolución no es muy concentrada. En cualquier caso se puede extrapolar la representación resultante a una recta para los valores bajos de c2, cuando los demás términos de la serie se hacen despreciables. Del corte en ordenadas se puede ontener M2 ( que es la masa molecular promedio en número ), y de la pendiente el valor del segundo coeficiente del virial, B.

 

Ejemplos de valores obtenidos para B en distintos ejemplos de disoluciones de macromoléculas se pueden encontrar en:

 

-PHYSICAL CHEMISTRY OF MACROMOLECULES. Charles Tanford (1961) Wiley and Sons. Página 217 y 219.

 

De la observación de stos valores se extren dos conclusiones fundamentales:

 

a) Los valores de B son mucho más altos de lo que cabe esperar para una disolución diluida ideal de una macromolécula (en el ejemplo anterior, B era del orden de 10-12  l mol g-2, mientras que los valores que se obtienen son del orden de 105 veces mayores).

b) Los valores de B dependen del disolvente.

 

A la vista de estas conclusiones se podría decir que las disoluciones de macromoléculas tienen un comportamiento muy alejado de la idealidad. Se puede profundizar en las causas de este comportamiento si se atiende al estudio teórico de B. A continuación trataremos de exponer brevemente las principales conclusiones.

 

Un tratamiento completo del segundo coeficiente del virial, B, se puede encontrar en:

 

-PHYSICAL CHEMISTRY OF MACROMOLECULES. Charles Tanford (1961) Wiley and Sons. Páginas 180-210.

-QUÍMICA FÍSICA Díaz Peña y Roig. Alhambra. Páginas 1351-1353.

 

Cálculos teóricos

Resulta posible hacer un cálculo teórico del segundo coeficiente del virial para una disolución diluida ideal, es decir, una en la que los volúmenes de mezcla, y la entalpía de mezcla son independientes de la concentración, en el intervalo de concentraciones en el que la disolución se considera ideal. El resultado teórico-estadístico es:

 

                                       B = 1/2 ( NA u / M22 ).                                             [4]

 

 En esta expresión NA es el número de Avogadro, y u es el volumen excluido. El volumen excluido representa de forma aproximada el volumen que al ser ocupado por una molécula, ya no es accesible a las demás. Dado el tamaño de las macromoléculas el volumen excluido es una magnitud significativa. 

 

Resulta interesante comparar las expresiones [3] y [4]. Si el volumen excluido fuese del orden de magnitud del volumen de una molécula del disolvente, NA u sería igual al volumen molar del disolvente, y las expresiones [3] y [4] coincidirían, pero como el volumen que ocupa una macromolécula es mucho mayor que el volumen de una molécula de disolvente, NA u será mucho mayor que Vº1, y por tanto el valor del segundo coeficiente del virial, B, será mucho mayor en una disolución de macromoléculas que en el modelo de disolución ideal.

 

Se puede hacer también un cálculo teórico del volumen excluido para polímeros flexibles ( sin carga). El resultado es que el volumen excluido depende del tipo de disolvente. En disolventes que se llaman “buenos”, las interacciones macromolécula-disolvente están favorecidas, la macromolécula se extiende, y entonces el volumen excluido aumenta, y también lo hará de acuerdo con [4] el segundo coeficiente del virial, B. En disolventes que se llaman “pobres”, son más favorables las interacciones intramacromoleculares, que las interacciones macromolécula-disolvente. En estos casos, la macromolécula se contrae sobre sí misma, el volumen excluido disminuye, y el segundo coeficiente del virial disminuye también, aproximándose al valor de una disolución ideal. En el caso de disolventes “pobres”, existe una temperatura para la cual u se hace cero, y por tanto B también se anula. A esta temperatura se la conoce como Temperatura q.

 

 

Sedimentación                        inicio

          Aquí se expone un breve resumen del contenido. Para una descripción más completa ver las dos referencias que se dan al final. Ambas son suficientes y se complementan. Los procedimientos experimentales para obtener r están mejor descritos en el "van Holde".

 

La velocidad de sedimentación de macromoléculas en una ultracentrífuga viene dada por:

 

                                    dr / dt = S r w2                                                                                  [1]

 

En esta expresión r es la distancia del frente al eje del rotor, w es la velocidad angular del rotor en radianes por unidad de tiempo, y S es el coeficiente de sedimentación en unidades de tiempo. La integración de la ecuación [1] da:

 

                                    Ln r (t) - Ln r (to) = S w2 (t-to)                                                         [2]

 

y una representación gráfica de Ln r (t) - Ln r (to)  frente a (t-to) nos dará una recta de cuya pendiente podemos obtener el valor del coeficiente de sedimentación, S. El cociente del coeficiente de sedimentación entre el coeficiente de difusión viene dado por:

 

                                         S / D = M ( 1- rv ) / RT

 

de donde se puede calcular la masa molecular promedio en número, conocidos el volumen específico del soluto, v, y la densisdad de la disolución, r.

 

Bibliografía:

 

-PHYSICAL CHEMISTRY, (6ª Edición en inglés) P.W. Atkins (1998) Oxford University Press, pp 686-688. (O la correspondiente versión en castellano)

-BIOQUÍMICA FÍSICA. K.E. van Holde (1979) Exedra Páginas 122-126.

 

 

Viscosidad                      inicio

 

 

En el primer capítulo dedicado al transporte se estudió la viscosidad: La ecuación de Newton, unidades, y forma de medir. Las disoluciones de macromoléculas presentan viscosidades muy diferentes a la viscosidad del disolvente. Siguiendo el tratamiento de Einstein para la viscosidad de disoluciones (ver BIOQUÍMICA FÍSICA. K.E. van Holde (1979) Exedra. Página 178):

 

   hsp / c = n v + k v2 c + ...                                         [3]

 

En esta expresión n es un parámetro que depende de la forma de la macromolécula; v es el volumen específico de la macromolécula, k es una constante, y c es la concentración en unidades de masa por unidad de volumen. hsp es la viscosidad específica, que se define como:

 

hsp = h / ho - 1

 

donde h y ho son las viscosidades de la disolución y el disolvente respectivamente.

Finalmente se define la viscosidad intrínseca como:

 

    [h] = lim  hsp / c

             c  ® 0

 

y de acuerdo con [3]

 

        [h]  =  n v

 

-Existen fórmulas para calcular n según la forma de la macromolécula ( ver páginas 335 y 391 de -PHYSICAL CHEMISTRY OF MACROMOLECULES. Charles Tanford (1961) Wiley and Sons. )

 

-v es el volumen específico de la macromolécula ( en cm3 / g ) y se puede expresar como v = NA vh / M, siendo vh el volumen hidrodinámico de una molécula (ver página 391 del Tanford).

 

A través de vh se puede relacionar la viscosidad intrínseca, [h] con el radio de giro y la distancia media extremo-extremo. Por supuesto también se puede relacionar esta viscosidad intrínseca con el peso molecular

 

 

 

Las medidas de viscosidad permiten obtener un promedio de masa molecular, la masa molecular promedio viscoso:

 

                                              <Mv> = [ S wi Mia ] 1/a                                                  [4]

 

donde wi es la fracción en peso y a es una constante.

 

La expresión que permite el cálculo de <Mv> es la siguiente, válida para “random coils”:

 

                                               [h] = K M a

 

En esta expresión a es la misma constante definida en [4], y K es otra constante característica del polímero. En un disolvente pobre a la temperatura q a es igual a 0.5; y en cualquier otro caso, a > 0.5.

 

Bibliografía:

Una descripción breve y con suficientes ejercicios y ejemplos se puede encontrar en las últimas versiones del "Atkins", por ejemplo:

-PHYSICAL CHEMISTRY, (6ª Edición en inglés) P.W. Atkins (1998) Oxford University Press, pp 690-691.

 

Una descripción completa y exhaustiva del tema se puede encontrar en:

- PHYSICAL CHEMISTRY OF MACROMOLECULES. Charles Tanford (1961) Wiley and Sons.

 

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