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Investigadoras del CEDEM desarrollan la prueba de concepto para el tratamiento de una enfermedad rara

07/03/2017

CEDEM

Investigadoras de la Facultad de Ciencias han obtenido la prueba de concepto de un potencial fármaco contra PMM2-CDG, una enfermedad multisistémica grave para la que hasta ahora no existe tratamiento.

PMM2-CDG es el subtipo más común de los ‘defectos congénitos de la glicosilación’, un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias en los que el proceso de adición de un glúcido a otra molécula (proteínas/lípidos) es deficiente, lo que causa un grave malfuncionamiento en órganos y sistemas vitales. Se conocen más de 100 defectos genéticos diferentes que afectan a la glicosilación de proteínas y para las que no existe actualmente ningún tratamiento. La PMM2-CDG es el defecto más común, y afecta a menos de mil personas en el mundo.

Tras realizar una serie de caracterizaciones de las mutaciones descritas en pacientes con PMM2-CDG, las investigadoras de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) han deducido un posible tratamiento para la enfermedad basado en terapias farmacológicas dirigidas a mejorar el plegamiento de proteínas mutantes inestables. La prueba de concepto fue presentada recientemente en la revista Human Mutation (DOI: 10.1002/humu.23138) y se basa en el uso de chaperonas farmacológicas (PCs), pequeños compuestos químicos, que podrían restablecer las funciones alteradas en los pacientes.

Según explica Belén Pérez, del Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares (CEDEM) de la Facultad de Ciencias, y del CBMSO, y responsable de esta investigación, “en este trabajo se ha utilizado un sistema de alto rendimiento para cribar diez mil compuestos químicos con capacidad chaperona con el propósito de encontrar posibles chaperonas farmacológicas que pudieran recuperar la estabilidad de fosfomanomutasa 2, ya que la inactividad de esta enzima es la responsable del trastorno de la glicosilación en PMM2-CDG”.

La investigación permitió identificar ocho compuestos que incrementan la estabilidad de la enzima, de los que cuatro funcionaron como potenciales chaperonas, incrementando la estabilidad y actividad de la fosfomanomutasa en un modelo celular de la enfermedad en el que se sobrexpresaron las mutaciones de PMM2-CDG”. Tras superar un análisis estructural y distintos filtros de calidad farmacoquímica, uno de estos compuestos, ahora bajo patente en la UAM, ha demostrado ofrecer un excelente punto de partida para desarrollar un tratamiento para esta grave enfermedad.

El grupo del CBMSO, que pertenece también al Centro de Investigación en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y al Instituto de investigación de La Paz (IdiPAZ), colaboró en el estudio con la Universidad de Bergen (Noruega).

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