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Nuevo modelo animal para estudiar la leucemia

04/10/2010

Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), en colaboración con el Instituto Curie, utilizan un modelo de ratón que carece de una copia del gen Ikaros para demostrar que su ausencia acelera la génesis de la leucemia.

En la progresión que lleva al desarrollo de una célula tumoral a partir de una célula sana, se va acumulando daño en diferentes genes. En el caso de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA), además de la mutación de los oncogenes, principales responsables de la enfermedad, existen mutaciones en muchos otros genes, cuya precisa contribución al desarrollo de la enfermedad es desconocida.

Estudios sistemáticos llevados a cabo en un número muy alto de pacientes han demostrado que, entre los genes mutados, muchos corresponden a los denominados “factores de transcripción” (FTs). Estos son genes que a su vez regulan a un número muy alto de otros genes, y contribuyen a establecer la identidad de las células a medida que se desarrollan los organismos o los tejidos. De manera simplificada: hay FTs que determinan que una célula dé origen a un linfocito, y otros que determinan que se diferencie en un eritrocito.

Uno de estos FTs es el gen IKAROS, que es esencial para el desarrollo normal de muchas células de la sangre, entre ellas los linfocitos B. IKAROS se ha encontrado mutado en un 28% de LLAs humanas de tipo B, estando estas mutaciones asociadas con un peor pronóstico. Un aspecto esencial en la malignidad de los tumores es el nivel de diferenciación de las células cancerosas. Generalmente, cuanto más indiferenciadas son las células tumorales (es decir, más parecidas a células primitivas), peor es el pronóstico. De esta manera, la existencia de FTs funcionales que faciliten la diferenciación celular, hace que los tumores tengan un mejor pronóstico.

Por el contrario, si se producen mutaciones que interfieran con la función de FTs esenciales para la diferenciación celular, este proceso se bloquea, el tumor es indiferenciado y, generalmente, más agresivo.

Con el fin de generar un modelo animal que reproduzca las causas moleculares y la fisiopatología de las LLAs humanas, un grupo de investigadores del CBMSO ha colaborado con el grupo del Dr. Jacques Ghysdael del Instituto Curie en el estudio de ratones que llevan modificaciones genéticas que hacen que expresen una proteína que induce LLA (denominada BCR-ABL) y que, al mismo tiempo, carezcan de una de las copias del gen Ikaros (de las dos que normalmente se tienen).

Cuando se comparan la supervivencia de los ratones sólo con BCR-ABL y la de los que además carecen de una copia de Ikaros, se ve que éstos mueren de leucemia mucho antes que los que tienen las dos copias del gen, demostrando así una aceleración de la leucemia y un peor pronóstico, al igual que en los humanos con mutaciones en IKAROS. De esta forma se dispone de un nuevo modelo animal para estudiar los mecanismos de los tipos más agresivos de esta enfermedad y para testar potenciales nuevos fármacos.

  Nuevo modelo animal para estudiar la leucemia