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UAM Gazette

Posible estrategia terapéutica para un defecto congénito sin cura

24/06/2020
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El celastrol es un regulador de la proteostasis que potencia su funcionamiento. Una mayor expresión de las proteínas de choque térmico estaría relacionado con el aumento en la cantidad de proteina PMM2 y en el incremento en su actividad enzimático / UAM

Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el CSIC, han descrito una estrategia terapéutica prometedora para PMM2-CDG, el defecto congénito de glicosilación más frecuente en el mundo y para el que aún no existe cura.

La deficiencia de la enzima fosfomanomutasa 2 (PMM2), también conocida como PMM2-CDG, es el defecto genético de glicosilación más común. Afecta a alrededor de 1.000 personas en todo el mundo y en la actualidad no existe ningún tratamiento curativo para esta enfermedad rara.

Ahora, el grupo liderado por la doctora Belén Pérez, investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), y profesora de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), ha demostrado el potencial de una nueva terapia basada en la estabilización de proteínas mutantes para el tratamiento de este defecto congénito.

En trabajos previos publicados por el mismo grupo se estudió el mecanismo patogénico de la enfermedad, para así diseñar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a las bases moleculares de la patología. La caracterización funcional de mutantes de PMM2 señala como principal causa de la pérdida de función de esta proteína a problemas en el plegamiento.

“Las proteínas tienen que adquirir una estructura tridimensional adecuada para ser funcionales. Las células disponen de un sistema natural, la red de la proteostasis, para controlar que las proteínas se plieguen correctamente y eliminar aquellas que no lo consiguen. Esta red se puede modular a través de pequeñas moléculas que tienen la capacidad de potenciar su actividad, son los denominados reguladores de la proteostasis o PRs”, explican los autores.

El trabajo, publicado en la revista Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, evaluó el posible efecto de dos reguladores de la proteostasis sobre la estabilidad y la actividad enzimática de varios mutantes de PMM2, para esclarecer los mecanismos moleculares.

“Se generó un modelo celular de la enfermedad a partir de células de la piel de varios pacientes con mutaciones diferentes para evaluar el efecto de dos reguladores de la proteostasis. Solamente el tratamiento con uno de los dos compuestos, el celastrol, logró un aumento tanto en la cantidad de proteína PMM2 como en su actividad enzimática en las cuatro líneas celulares”, detallan los investigadores.


Celastrol y proteostasis

Para comprobar de qué modo actúa el celastrol sobre la red de la proteostasis en este modelo celular, los científicos estudiaron el nivel de expresión de varias proteínas implicadas en el mantenimiento de la homeostasis proteica (heat shock proteins o Hsps).

De este modo, observaron un aumento generalizado de las cuatro proteínas estudiadas (Hsp27, Hsp40, Hsp70 y Hsp90) a nivel de cantidad de proteína, así como a nivel de expresión de sus genes codificantes.

“Las proteínas Hsp70 y Hsp90 sobresalieron sobre las demás por su destacable respuesta al tratamiento con celastrol. Los resultados obtenidos al combinar el tratamiento con celastrol con un inhibidor específico de Hsp70 o con un inhibidor de Hsp90 apuntan a que podría ser Hsp90 la principal responsable del efecto positivo del PR sobre los mutantes de PMM2”, aseguran los autores.

En suma, el estudio refuerza la posibilidad de recurrir a terapias dirigidas a mejorar la estabilidad de mutantes de PMM2 para el tratamiento de PMM2-CDG. “Las probabilidades de que el celastrol llegue a la clínica son muy limitadas, ya que en concentraciones elevadas es un compuesto tóxico que provoca numerosos efectos adversos. Los esfuerzos se tienen que centrar ahora en buscar nuevos compuestos, o fármacos que ya estén en el mercado, con un mecanismo de acción similar al del celastrol, pero con menos efectos adversos”, concluyen los autores.

 


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Referencia bibliográfica:

Vilas, A., Yuste-Checa, P., Gallego, D., Desviat, L.R., Ugarte, M., Pérez-Cerda, C., Gámez A., Pérez, B. 2020. Proteostasis Regulators as Potential Rescuers of PMM2 Activity. Biochimica et Biophysica Acta. Molecular Basis of Disease 1866(7):165777. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165777.


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