Autofagia no convencional y sus implicaciones en fisiología y patología.
La autofagia es un proceso degradativo que mantiene la homeostasis celular en respuesta a situaciones de estrés. Ratones deficientes en proteínas de la maquinaria autofágica (ATGs) muestran fenotipos patológicos como la neurodegeneración, patologías inflamatorias o incluso cáncer, demostrando que la autofagia previene diversas enfermedades. Sin embargo, recientemente se han descrito diferentes actividades en las que las ATGs funcionan de formas no convencionales en procesos alternativos a la autofagia canónica. La contribución de esas funciones atípicas a la prevención de las patologías que surgen en ausencia de ATGs (y por tanto su potencial valor terapéutico) es desconocida.
ATG16L1 es un efector autofágico que promueve la formación de los autofagosomas facilitando la lipidación de ATG8/LC3. Un polimorfismo codificante de ATG16L1 (T300A; rs2241880) incrementa el riesgo de sufrir patologías inflamatorias y cáncer, y nuestro grupo ha mostrado que, en lugar de alterar la autofagia convencional, este alelo inhibe la actividad del dominio C-terminal de ATG16L1 que contiene repeticiones WD40 (WDD) y es innecesario para la ruta autofágica canónica. En el laboratorio hemos visto que este dominio media diversas actividades no convencionales de ATG16L1 que son distintas de la autofagia canónica, incluyendo el control de la endocitosis, de la estabilidad de otras proteínas, o del carácter inmunogénico de la muerte celular, algunas de las cuales se ven alteradas por el alelo T300A. Por tanto, al menos en el caso de ATG16L1, son precisamente las actividades atípicas del WDD las que se ven alteradas por el alelo patológico, indicando que la caracterización de estas funciones no canónicas es importante para entender cómo ATG16L1 previene la enfermedad.
En nuestro laboratorio hemos identificado nuevas actividades no convencionales de ATG16L1 que están implicadas, bien en la regulación de la muerte celular inmunogénica, que tiene un papel relevante en biología tumoral y respuesta a la quimioterapia, o bien como en el control de la respuesta autofágica contra la infección intracelular bacteriana. Durante el desarrollo del proyecto, el/la candidata/a utilizará un amplio rango de técnicas de biología molecular y celular, biología de proteínas, cultivos celulares y manejo de ratones, incluyendo la manipulación genética por CRISPR/Cas9, microscopía confocal avanzada o modelos de tumorogénesis en ratón mediante técnicas de luminiscencia.
Felipe X. Pimentel Muiños.
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