Oferta TFM | ID 45

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar grave y progresiva que provoca un deterioro continuo de la función respiratoria y una supervivencia media de solo 3–5 años tras el diagnóstico. Aunque los tratamientos antifibróticos actuales pueden ralentizar la progresión de la enfermedad, no logran detenerla ni revertirla, lo que pone de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevas terapias modificadoras de la enfermedad. En este contexto, la hipoxia crónica y la activación desregulada de los factores inducibles por hipoxia (HIF), especialmente HIF-1 y HIF-2, desempeñan un papel clave en los mecanismos que impulsan la fibrosis y dificultan la reparación del tejido pulmonar. A pesar de la sólida evidencia que respalda su implicación en la patogénesis de la FPI, la vía de señalización de HIF sigue siendo una diana terapéutica insuficientemente explorada y actualmente no existen tratamientos aprobados dirigidos a esta ruta.

Datos preliminares no publicados del laboratorio muestran que la ablación genética de la proteína HIF-1α en los linajes vasculares e intersticiales pulmonares reduce la inflamación tisular y el posterior aumento del peso pulmonar en modelos animales de FPI inducida mediante la administración intratraqueal de bleomicina. Actualmente, en colaboración con una empresa, nuestro grupo está caracterizando el potencial inhibitorio de un nuevo fármaco dirigido contra HIF1/HIF2 en el contexto de la FPI.

El estudiante se encargará de evaluar el impacto de este fármaco sobre la expresión de genes diana de HIF implicados en la progresión de fibrosis (TGF-β1, Col1a1, Col3a1, Col4a6, α-SMA, Fn1), así como en reprogramación metabólica (Scl2a1, Ldha, Hk2, Pdk1, Cpt1, Acadm, Acadvl o Acaa2). El impacto del tratamiento farmacológico se valorará por RT-PCR, western blot o inmunofluorescencia en muestras de cultivos de fibroblastos pulmonares humanos y células alveolares y bronquiales expuestas a hipoxia y tratadas con el fármaco a diferentes dosis. Además, se determinará el efecto del tratamiento sobre la función mitocondrial, la proliferación, supervivencia/apoptosis y senescencia en estos cultivos mediante ensayos específicos. Por otro lado, el estudiante estará en contacto con miembros del equipo desarrollando un tratamiento experimental en paralelo en modelos de ratón, donde además de estudios moleculares y bioquímicos, se llevarán a cabo análisis histopatológicos y de imagen no invasiva por resonancia magnética nuclear para evaluar el potencial terapéutico de este fármaco de nueva generación.