Oferta TFM | ID 29

Los subtipos histológicos de cáncer de ovario endometrioide (EOC) y de células claras (CCOC) presentan características moleculares distintivas y retos clínicos específicos. Los tumores de células claras muestran una resistencia intrínseca a los regímenes estándar de quimioterapia basados en platino, observable incluso en estadios tempranos, lo que se traduce en que sean considerados tumores agresivos incluso con un diagnóstico inicial localizado. Por el contrario, los tumores endometrioides suelen ser quimiosensibles en fases iniciales, especialmente en casos de bajo grado, aunque pueden desarrollar resistencia adquirida en enfermedad avanzada o recurrente. En conjunto, la elevada incidencia de quimiorresistencia en ambos subtipos, particularmente en estadios avanzados, pone de manifiesto la necesidad urgente de desarrollar estrategias terapéuticas personalizadas que mejoren el pronóstico de estas pacientes.

En ambos subtipos histológicos las mutaciones en ARID1A, PTEN o KMT2C son frecuentes. Aunque existe evidencia de que las alteraciones en estos genes pueden sensibilizar a los inhibidores de PARP a través de la disfunción de la reparación por recombinación homóloga, los datos disponibles en cáncer de ovario, y en particular en estos subtipos histológicos, siguen siendo limitados.

El objetivo de este proyecto es evaluar si las mutaciones en ARID1A, PTEN o KMT2C pueden explotarse terapéuticamente en los EOC y CCOC mediante la generación de vulnerabilidades específicas, utilizando inhibidores de PARP y terapias dirigidas contra la vía AKT/PIK3CA/mTOR o mecanismos epigenéticos. Para abordar este objetivo, generaremos modelos in vitro con inactivación (knockout) de uno o varios de estos genes en líneas celulares de EOC o CCOC, utilizando tecnología CRISPR/Cas9. Posteriormente, evaluaremos la sensibilidad a inhibidores de PARP y mTOR, así como a fármacos epigenéticos, tanto de forma individual como combinada. Asimismo, analizaremos mediante RNA-seq los cambios transcripcionales inducidos por la pérdida de PTEN y KMT2C, en contextos con ARID1A funcional y deficiente, con el fin de identificar y caracterizar los mecanismos moleculares asociados a la respuesta terapéutica.

Con ello pretendemos impulsar el desarrollo de tratamientos personalizados capaces de optimizar la respuesta clínica y mejorar de manera significativa el pronóstico de las pacientes con estos subtipos de cáncer de ovario, abordando una necesidad médica aún no resuelta. La solidez y viabilidad del proyecto se sustentan en la amplia experiencia del grupo y en la disponibilidad de recursos y capacidades técnicas consolidadas.