Investigation
Describen nuevas isoformas de la proteína Tau implicadas en la enfermedad de Alzheimer
Un equipo español, liderado desde la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), ha desvelado formas inéditas de splicing en el gen MAPT que codifica para la proteína Tau. El hallazgo, publicado en la en la revista eBioMedicine, abre un nuevo horizonte en la comprensión de la enfermedad de Alzheimer.
Estudio de los niveles de expresión de las distintas formas de retención intrónica del gen MAPT que retienen el intrón 12 (TIR12-MAPT), el intrón 3 (TIR3-MAPT) o ambos intrones (TIR3+12-MAPT) en muestras de cerebro de corteza frontal lateral (FLC) e hipocampo (HPC) de individuos sanos (control) o con la enfermedad de Alzheimer (AD) medidos por PCR digital en gotas (ddPCR). En la parte inferior se muestran las curvas ROC de las correspondientes variantes de expresión de MAPT, indicando el potencial discriminatorio entre controles y pacientes de AD como área bajo la curva (AUC) en muestras de hipocampo. Se muestran los intervalos de confianza (CI) de cada medida en todas las gráficas y el p valor para las curvas ROC. /Daniel Ruiz-Gabarre, Laura Vallés-Saiz, Almudena Carnero-Espejo, Isidro Ferrer, Félix Hernández, Ramón García-Escudero, Jesús Ávila y Vega García-Escudero
Un equipo español multidisciplinar, liderado desde la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), ha descubierto nuevas formas de splicing generadas por retención del intrón 3 del gen MAPT. Este es un gen que codifica para la proteína Tau, cuya relevancia para la patogénesis asociada a la enfermedad de Alzheimer ha sido ampliamente demostrada.
Previamente, el equipo había identificado una variante de splicing (corte y empalme) generada por la retención del intrón 12 en el mismo gen. De acuerdo con los autores, “esta variante produce una isoforma de Tau, llamada CW-Tau por la presencia de triptófanos (W) en su secuencia y que está truncada en su extremo C-terminal, que es más soluble y menos agregativa que las formas canónicas de Tau y que se encuentra disminuida en los cerebros de pacientes de Alzheimer”.
El nuevo estudio revela que la mayoría de las especies de RNA mensajero de MAPT que retienen el intrón 12 también incluyen el intrón 3. Esto resulta en la producción de nuevas isoformas de Tau truncadas en ambos extremos, denominadas DW-Tau.
“Es más —detallan los autores—, existen especies de RNA de MAPT que retienen exclusivamente el intrón 3, generando isoformas truncadas solo en el extremo N-terminal, NW-Tau. Estas isoformas poseen una secuencia peptídica inicial de 33 aminoácidos, producto de la traducción del intrón 3, que curiosamente también contiene un triptófano, dando lugar a nuevas formas de W-Tau”.
Mediante el uso de PCR digital en gotas (digital droplet PCR), los investigadores hallaron que estas especies de RNA con retención intrónica están significativamente disminuidas en cerebros de pacientes con Alzheimer en comparación con individuos sanos, especialmente en áreas del cerebro más sensibles a esta enfermedad, como el hipocampo y la corteza, en contraste con otras más resistentes como el cerebelo.
Estos resultados, publicados en la publicados en la revista eBioMedicine, subrayan la importancia de la retención intrónica como mecanismo para la generación de nuevas isoformas de Tau. De este modo, abren una nueva línea de investigación para el estudio funcional de estas isoformas a nivel proteico, destacando el potencial de los niveles de RNA como biomarcadores en la patología del Alzheimer.
El trabajo fue llevado a cabo por la Dra. Vega García-Escudero, del Departamento de Anatomía Histología y Neurociencia Universidad Autónoma de Madrid (UAM), junto con el Dr. Daniel Ruiz Gabarre del Programa de Doctorado en Neurociencia, y Almudena Carnero Espejo, estudiante del Máster en Neurociencia, junto con el grupo del Prof. Jesús Ávila del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (UAM-CSIC), el Prof. Félix Hernández del Departamento de Biología Molecular de la UAM, y asociados del CIEMAT y la Universidad de Barcelona.
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Referencia bibliográfica:
Ruiz-Gabarre D, Vallés-Saiz L, Carnero-Espejo A, Ferrer I, Hernández F, Garcia-Escudero R, Ávila J, García-Escudero V. “Intron retention as a productive mechanism in human MAPT: RNA species generated by retention of intron 3”. eBioMedicine. 2024 Jan 4;100:104953. Doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104953.
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