Los efectos de un fármaco contra el párkinson se ven alterados por variantes genéticas

La rasagilina forma parte del arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de enfermos de párkinson. Un trabajo reciente, publicado en la revista Pharmaceutics, ha demostrado que tres polimorfismos genéticos localizados en transportadores de fármacos alteran la farmacocinética de rasagilina, lo que podría relacionarse con la eficacia y toxicidad del fármaco.

Estos resultados podrían conducir a que la prescripción de rasagilina se personalizase con base en el genotipo de dichos polimorfismos, con el fin de evitar toxicidad y asegurar su eficacia.

El artículo lo firman investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Servicio de Farmacología Clínica e Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario de La Princesa, como parte de la Iniciativa Multidisciplinar para la Implementación de la Farmacogenética de este hospital (PriME-PGx); iniciativa pionera a nivel nacional e internacional que pretende implementar la farmacogenética en la práctica clínica diaria.

La farmacogenética estudia las variantes en el ADN que pueden alterar la eficacia y seguridad de los fármacos, localizadas en genes que codifican para enzimas metabolizadoras, transportadores o dianas.

Esta disciplina está ampliamente implementada en la práctica clínica habitual para algunos fármacos. Por ejemplo, antes de la prescripción de fluoropirimidinas (fármacos antineoplásicos), es obligatorio genotipar DPYD, gen que codifica para su principal enzima metabolizadora (DPD).

Existen distintas variantes que causan la reducción o perdida completa de función de esta enzima, lo que se asocia a toxicidad grave. En pacientes portadores de variantes, se recomienda reducir la dosis (en metabolizadores intermedios) o se contraindican las fluoropirimidinas (en metabolizadores lentos).

Ensayos clínicos de bioequivalencia

El trabajo publicado es un estudio observacional de genes candidatos, donde se evaluó 120 variantes o polimorfismos en 33 genes por su potencial relación con la variabilidad farmacocinética y tolerabilidad de rasagilina en 118 voluntarios sanos que participaron en varios ensayos clínicos de bioequivalencia.

Los ensayos clínicos de bioequivalencia se llevan a cabo para demostrar que un fármaco genérico es equivalente desde el punto de vista farmacocinético al innovador, lo que permite su comercialización sin necesidad de pasar por todas las fases de investigación clínica por las que pasó éste. La Unidad de Ensayos Clínicos del Hospital Universitario de La Princesa (UECHUP) es una referencia a nivel nacional en este tipo de ensayos clínicos, y está vinculada a la iniciativa PriME-PGx.

Cuando se realizan estos ensayos clínicos, se les solicita una muestra extra de sangre a los voluntarios sanos (y su consentimiento informado) para investigar variaciones en su ADN relacionadas con la variabilidad farmacocinética y tolerabilidad del fármaco que reciben.

Farmacogenética de rasagilina

Para el estudio de rasagilina, los investigadores utilizaron un instrumento ‘QuantStudio 12K Flex Open Array’, y un ‘array de genotipado personalizado’ que contiene las 120 variantes en los 33 genes analizados. Como variable dependiente, usaron los parámetros farmacocinéticos derivados del ensayo clínico de bioequivalencia y la incidencia de reacciones adversas (RAM).

En la Figura 1 aparecen los principales resultados. Dependiendo del genotipo de los voluntarios (ABCB1 rs1045642, ABCC2 rs2273697 y SLC22A1 rs34059508), estos presentaron un mayor o menor volumen de distribución (ajustado por biodisponibilidad, V_d/F), tiempo máximo para alcanzar la concentración máxima (t_max) y concentración máxima ajustada por dosis/peso (C_max/DW), respectivamente.

Según los autores, estas variaciones podrían tener implicaciones clínicas. Por ejemplo, los pacientes portadores de SLC22A1*5 (o A en rs34059508 G>A) podrían no alcanzar concentraciones terapéuticas de rasagilina, por lo que se podría considerar un aumento de la dosis en estos pacientes.

“Se requieren estudios adicionales que confirmen estas asociaciones antes de proponer intervenciones en la práctica clínica habitual. Por lo que sabemos, este es el primer trabajo en estudiar de forma amplia la farmacogenética de rasagilina”, concluyen los autores.

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Referencia bibliográfica:

Zubiaur, P., Matas, M., Martín-Vílchez, S., Soria-Chacartegui, P., Villapalos-García, G., Figueiredo-Tor, L., Calleja, S., Navares-Gómez, M., de Miguel, A., Novalbos, J., Mejía-Abril, G., Luquero-Bueno, S., Román, M., Ochoa, D., Abad-Santos, F. 2022. Polymorphism of drug transporters, rather than metabolizing enzymes, conditions the pharmacokinetics of rasagiline. Pharmaceutics 14, 2001, doi: 10.3390/pharmaceutics14102001.

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