Investigation
Identifican un mecanismo que podría potenciar la inmunoterapia frente al cáncer inhibiendo una ruta autofágica atípica
Descubierto un mecanismo autofágico atípico que impide la liberación de ATP durante la apoptosis y reduce así la inmunogenicidad de la muerte celular. El mecanismo recién descubierto revela conexiones inesperadas entre las maquinarias moleculares que regulan la muerte celular y la autofagia.Este hallazgo podría abrir nuevas vías terapéuticas para potenciar la respuesta inmune contra tumores sin afectar la autofagia convencional.
Imágenes obtenidas con ultramicroscopía electrónica que muestran las vesículas intracelulares marcadas en verde. / Felipe X. Pimentel.
El grupo de investigación dirigido por el Dr. Felipe X. Pimentel-Muiños en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CMB, CSIC-UAM) acaba de publicar este trabajo en la revista Nature Communications.
La apoptosis es una forma de muerte celular programada genéticamente que en condiciones normales es invisible al sistema inmunológico. Sin embargo, en ciertos casos la apoptosis puede ser fuertemente inmunogénica y promover una respuesta inmune contra las propias células que sufren el proceso apoptótico. La muerte celular inmunogénica es capaz de producir respuestas inmunes anti-tumorales que contribuyan a la remisión tumoral, y por tanto presenta particular relevancia en cáncer.
Los mecanismos que regulan el potencial inmunogénico de la muerte celular no se conocen con claridad, pero se sabe que implican la secreción de agentes que estimulan la respuesta inmunológica, como la molécula energética ATP, durante el proceso de apoptosis. La caracterización detallada de estos mecanismos podría favorecer la identificación de formas de potenciar la inmunogenicidad de la muerte celular tumoral y mejorar la contribución del sistema inmunológico a la remisión y tratamiento del cáncer.
La autofagia es un proceso celular que elimina componentes citoplasmáticos obsoletos o defectuosos. Se trata de un fenómeno conservado evolutivamente que juega un papel importante en la prevención de diversas patologías como el cáncer, las enfermedades inflamatorias o las neurodegenerativas. Debido a esta capacidad preventiva, existe gran interés actualmente en descifrar los mecanismos moleculares que controlan la autofagia en células humanas con la intención de explorar su potencial terapéutico en esas patologías.
“Sin embargo”, describe Felipe X. Pimentel, autor principal del trabajo, “en los últimos años se ha descubierto que las proteínas que regulan la autofagia están involucradas también en otros procesos celulares que son diferentes de la ruta canónica, puesto que no resultan en la degradación de componentes celulares, o bien siguen mecanismos atípicos”. La identificación de estas actividades es importante puesto que podrían contribuír al papel protector que la autofagia ejerce contra diversas patologías.
El estudio, financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y la Asociación Española Contra el Cáncer, revela la existencia de un mecanismo autofágico atípico, que conecta la maquinaria apoptótica con la supresión de la inmunogenicidad asociada a la muerte celular. Esta ruta está mediada por la formación de vesículas citoplasmáticas no convencionales, que secuestran el ATP e impiden su liberación a lo largo del proceso apoptótico. Un examen detallado de estas vesículas indica que presentan marcadores de autofagia, pero son completamente diferentes de las vesículas autofágicas convencionales. La ruta señalizadora implicada conlleva la formación de un nuevo complejo proteico mitocondrial y que activa una parte de una molécula implicada en autofagia (ATG16L1) cuya función no es necesaria para la ruta autofágica convencional.
La conclusión central del trabajo es que, a través de este nuevo mecanismo, la molécula ATG16L1 reprime la inmunogenicidad asociada a la muerte celular apoptótica, reprimiendo la secreción de ATP. “Este trabajo abre la puerta al diseño de estrategias dirigidas a inhibir la actividad no convencional de ATG16L, para mejorar así el potencial inmunogénico de la muerte celular inducida por la quimioterapia. Así se incrementaría la aportación del sistema inmunológico a la remisión tumoral”, asegura el Dr. Pimentel. “Además, dado que la ruta implicada presenta mecanismos no convencionales, sería posible realizar esa inhibición sin alterar el fenómeno autofágico canónico y sus beneficiosas consecuencias para la homeostasis celular”.
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Referencia bibliográfica:
Elena Terraza-Silvestre; Raquel Villamuera; Julia Bandera-Linero; Michal Letek; Daniel Oña Sánchez; Cristina Ramón-Barros; Clara Moyano-Jimeno; Felipe X. Pimentel-Muiños. An unconventional autophagic pathway that inhibits ATP secretion during apoptotic cell death. Nature Communications. (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-58619-3
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