Investigación
Una proteína de las células del sistema nervioso induce cambios tempranos en el cerebro que anticipan el Alzheimer
Un nuevo estudio liderado por el CBM-CSIC-UAM revela que proteínas producidas por las células gliales del cerebro inducen alteraciones sinápticas tempranas que anticipan el deterioro cognitivo en el Alzheimer, incluso antes de la aparición de placas amiloides. Estos hallazgos destacan el papel clave de las células gliales en las fases iniciales de la enfermedad y abren nuevas vías terapéuticas.
Imagen de microscopía óptica de fluorescencia de dos astrocitos, teñidos de verde. / Guadalupe Pereyra.
Un equipo de investigación liderado por el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), en colaboración con la Universidad Pablo de Olavide y la VU University Amsterdam, ha identificado un nuevo mecanismo que contribuye al desarrollo temprano del Alzheimer, mucho antes de la aparición de los signos clásicos de la enfermedad. El hallazgo ha sido publicado en la prestigiosa revista Cell Reports.
Uno de los aspectos menos estudiados de la enfermedad de Alzheimer es la contribución de las células gliales a la patología neuronal, y en particular a los primeros cambios observables en los cerebros de los pacientes y en modelos animales, antes del inicio de la degeneración neuronal. El estudio revela que la proteína SFRP1, producida por las células gliales del cerebro, induce alteraciones estructurales en las sinapsis neuronales que preceden a la pérdida de memoria y a la acumulación de placas amiloides - hasta ahora consideradas uno de los principales marcadores del Alzheimer.
Estas alteraciones incluyen una reducción en la complejidad dendrítica y una disfunción sináptica. Además, se correlacionan fuertemente con el deterioro cognitivo, mucho más que la presencia de placas amiloides: afectan directamente a la capacidad de aprendizaje y memoria.
Para explorar el papel de esta proteína, los investigadores desarrollaron un modelo en ratones en el que se induce la sobreexpresión de la proteína SFRP1 específicamente en astrocitos, un tipo de célula glial. Esta manipulación fue suficiente para provocar una progresiva pérdida de espinas sinápticas en el hipocampo, región clave para la memoria, así como una rigidez en las conexiones neuronales que limita su capacidad de adaptación a nuevas experiencias.
“El aumento de SFRP1 en etapas tempranas parece actuar como un motor activo de la patología, no como un simple acompañante de otros procesos degenerativos”, explica Guadalupe Pereyra, autora del estudio. De hecho, estudios previos ya habían detectado niveles elevados de esta proteína en el cerebro y líquido cefalorraquídeo de pacientes con Alzheimer, incluso antes del diagnóstico clínico.
Además, el análisis proteómico del estudio muestra que la acumulación de SFRP1 altera la sinapsis: afecta profundamente al ciclo de vesículas presinápticas y aumenta la presencia de proteínas como la neurexina, implicadas en la adhesión sináptica. Esta disrupción compromete la plasticidad neuronal y, por tanto, la consolidación de recuerdos.
Estos hallazgos posicionan a SFRP1 como una diana terapéutica emergente en la lucha contra el Alzheimer, con el potencial de intervenir en fases tempranas de la enfermedad, antes de que se produzcan daños neuronales irreversibles.
_____________________
Referencia bibliográfica: SFRP1 upregulation causes hippocampal synaptic dysfunction and memory impairment. Guadalupe Pereyra, María Inés Mateo, Pablo Miaja, María Jesús Martin-Bermejo, Marcos Martínez-Baños, Remco Klaassen, Agnés Gruart, Javier Rueda-Carrasco, Alba Fernéndez-Rodrigo,1 Esperanza López-Merino, Pilar Esteve, José A. Esteban, August B. Smit, José M. Delgado-García, and Paola Bovolenta. Cell Reports 44, 115535, April 22, 2025. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115535