Moléculas de ARN logran revertir una alteración genética clave asociada al autismo

Un equipo internacional liderado por la catedrática de la Facultad de Ciencias de la UAM Lourdes Ruiz Desviat y el investigador José Javier Lucas del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM) —centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el CSIC—, en colaboración con investigadores de la University of Southern Denmark, ha identificado unas moléculas capaces de revertir la alteración molecular que subyace a un alto porcentaje de casos de autismo. Los resultados se han publicado en la revista NAR Molecular Medicine.

Las moléculas descubiertas son oligonucleótidos antisentido modificadores de splicing (SSOs, por sus siglas en inglés), pequeñas secuencias de ARN diseñadas para unirse al ARN mensajero del gen CPEB4 y corregir su procesamiento defectuoso. Esta alteración se observa en el cerebro de personas con autismo idiopático, la forma más frecuente del trastorno, cuyo origen sigue siendo desconocido.

Los trastornos del espectro autista (TEA) afectan aproximadamente a una de cada cien personas y se caracterizan por dificultades en la comunicación e interacción social, así como por intereses restringidos o conductas repetitivas. En algunos casos, se identifican mutaciones genéticas específicas o combinaciones de variantes que aumentan la susceptibilidad. Sin embargo, en la mayoría de los casos no se conoce una causa genética o ambiental clara, lo que define el autismo idiopático.

Restaurar el ARN de CPEB4

Un estudio previo del CBM, publicado en Nature, demostró que una pequeña fracción del ARN de CPEB4 —un microexón de 24 nucleótidos— no se incluye correctamente en el cerebro de los pacientes con autismo idiopático. Esta omisión provoca una expresión anómala de numerosos genes de riesgo asociados al trastorno.

El reto consistía, por tanto, en restaurar el procesamiento correcto del ARN de CPEB4 para que el microexón se incorpore adecuadamente. “Hicimos un barrido de las secuencias genómicas que flanquean el microexón de CPEB4 y diseñamos SSOs candidatos a modificar su inclusión”, explica Ainhoa Martínez, primera firmante del estudio. “Al principio encontramos SSOs que producían el efecto contrario al esperado; aunque no tenían valor terapéutico, nos ayudaron a entender mejor los mecanismos que regulan la inclusión de los microexones, que aún no se conocen del todo”.

Finalmente, el equipo consiguió el efecto deseado con SSOs que bloquean parcialmente el tramo del ARN de CPEB4 posterior al microexón. “De este modo ralentizamos el procesamiento del ARN, lo que da más tiempo a las neuronas para incluir correctamente ese fragmento”, detalla la catedrática Lourdes Ruiz Desviat. “Estas moléculas muestran un claro potencial terapéutico y han dado lugar a una patente”. 

Además, la alteración del microexón de CPEB4 también se ha observado en esquizofrenia, lo que amplía las posibles aplicaciones de este hallazgo.

Se trata, no obstante, de un primer paso. “Por ahora es solo una prueba de concepto en un modelo celular”, aclara José Javier Lucas. “Por primera vez disponemos de moléculas capaces de corregir la alteración molecular observada en el cerebro de personas con autismo idiopático, pero todavía queda un largo camino hasta su aplicación clínica. Los próximos pasos serán los estudios preclínicos en modelos animales, para comprobar si las moléculas pueden llegar al cerebro y reproducir allí el mismo efecto”.

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Referencia bibliográfica:

Ainhoa Martinez-Pizarro, Sara Picó, Mar Alvárez, Julia Pose-Utrilla, Lise Lolle Holm, Thomas K Doktor, Brage S Andresen, José J Lucas, Lourdes R Desviat. “Oligonucleotides targeting the 3′ splice site downstream of a microexon as an innovative therapy for autism”, NAR Molecular Medicine, 2025. https://doi.org/10.1093/narmme/ugaf035

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