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Descubren un nuevo mecanismo para potenciar la secreción de insulina

Investigación

Descubren un nuevo mecanismo para potenciar la secreción de insulina

Investigadores de La Universidad Autónoma de Madrid (UAM), del CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) y del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) descubren que GRK2 es un regulador negativo de la secreción de insulina mediada por GLP-1R y que la inhibición o reducción de GRK2 favorece la secreción de insulina por las células β pancreáticas en modelos celulares y de animales modificados genéticamente.

07/07/2021 CIBER / UAM
Imágenes que muestran la localización específica de la proteína GRK2 en el islote pancreático y niveles de expresión de GRK2 en el páncreas de ratones WT y GRK2 +/−

Localización específica de la proteína GRK2 en el islote pancreático y niveles de expresión de GRK2 en el páncreas de ratones WT y GRK2 +/− / Arcones et al.

El control de la homeostasis glucídica se consigue gracias a la secreción de insulina por parte de las células β del páncreas. Las hormonas llamadas incretinas, por ejemplo, la incretina GLP-1, actúan como potenciadores fisiológicos de la liberación de insulina por el páncreas mediante la unión a su receptor denominado GLP-1R. Otro regulador clave de las acciones de la insulina es la quinasa GRK2, aunque su papel en la secreción de insulina se desconocía.

En un trabajo reciente, investigadores de la UAM, del CIBERCV y del CIBERDEM han descubierto que que la inhibición o reducción de GRK2 favorece la secreción de insulina por las células β pancreáticas en modelos celulares y de animales modificados genéticamente.

Los resultados se han publicado en BMC Biology y han sido posibles gracias a la colaboración de los grupos de Cristina Murga y Federico Mayor en el CIBERCV y de Mario Vallejo y Mercedes  Mirasierra en el CIBERDEM. El trabajo se ha desarrollado en la Facultad de Ciencias de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (UAM-CSIC), y en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (CSIC), con la participación de investigadores del Imperial College London en el Reino Unido.

Regulación de la secreción de insulina y diabetes

La investigación se basa en resultados obtenidos en islotes pancreáticos aislados, líneas celulares en cultivo y además en animales de laboratorio modificados genéticamente para tener niveles reducidos de GRK2. “Los experimentos desvelaron que la reducción de GRK2 consigue incrementar la liberación de insulina en la fase temprana de la secreción de esta hormona tras la ingesta (minutos), sin afectar la secreción de insulina en la fase tardía (horas)” explica Cristina Murga, investigadora del CIBERCV en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (UAM-CSIC) y una de las coordinadoras del estudio. Este efecto, prosigue, “se correlacionó con una mayor eficacia de la liberación de gránulos de insulina sin detectarse otros cambios en la arquitectura o morfología del tejido pancreático”.

Dado que la mayor liberación de insulina tras reducir GRK2 se detectaba únicamente cuando la glucosa era ingerida por vía oral, pero no cuando la glucosa no pasaba por el tracto gastro-intestinal evitando la liberación de incretinas, los investigadores descubrieron que la reducción de GRK2 potenciaba el efecto de las incretinas in vivo usando modelos animales preclínicos. “Utilizando técnicas de cuantificación por fluorescencia en células β en cultivo, encontramos que la activación del receptor GLP-1R promueve la asociación de GRK2 y el posterior reclutamiento de otras proteínas que impiden los efectos celulares de las incretinas. Por ello, al inhibir o reducir GRK2 se favorece el efecto de las incretinas sobre la secreción de insulina” apunta Alba Concepción Arcones, investigadora del CIBERCV y de la UAM, y primera autora del artículo.

“Es importante destacar que la inhibición de GRK2 consigue aumentar la secreción de insulina específicamente durante la fase temprana de la liberación de insulina por el páncreas, un efecto que puede tener aplicaciones terapéuticas muy interesantes ya que es precisamente esta fase inicial la más alterada en pacientes pre-diabéticos o diabéticos” concluyen las investigadoras.

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Referencia bibliográfica:

Arcones, A.C., Vila-Bedmar, R., Mirasierra, M., Cruces-Sande, M., Vallejo, M., Jones, B., Tomas, A., Mayor Jr, F., Murga, C. 2021. GRK2 regulates GLP-1R-mediated early phase insulin secretion in vivo.  BMC Biology 19(1):40. DOI: https://doi.org/10.1186/s12915-021-00966-w

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